COX-2-HEMMER

Bob Leibowitz, M.D., Diplomate, American boards of internal medicine and subspecialties of medical oncology and hematology

Bis Anfang März 2002 hatten wir unseren Patienten dringend geraten, einen COX-2-Hemmer einzunehmen, entweder Vioxx 50 mg einmal oder Celebrex 200 bis 400 mg zweimal täglich. Die neueste Literatur zeigt, dass Cox-2-Hemmern eine zunehmend wichtigere Rolle bei der Bekämpfung, Behandlung und/oder Verhinderung bei der Ausbreitung verschiedener Krebstypen, einschließlich des Prostatakrebses, zukommt. In Versuchstieren, denen man Prostatakrebszellen spritzt bis sich ein Tumor ausgebildet hat und die man anschließend mit einem COX-2-Hemmer behandelt, ergibt sich eine Verringerung der Anzahl und der Größe der Metastasen. COX-2-Hemmer haben nachweislich eine antiangiogene (die Blutgefäßneubildung verhindernde) Wirkung und einen die Apoptose (den programmierten Zelltod) fördernden Effekt. Neueste Daten legen nahe, dass COX-2-Hemmer zur Behandlung kognitiver Fehlfunktionen (z. B. etwa Alzheimer) und auch des grauen Stars (Katarakts) nützlich sein könnten. Es ist bekannt, dass sie Polypenbildung in Patienten mit dem Syndrom 'familiäre adenomatöse Polyposis' verhindern, und es hat den Anschein, dass sie das Risiko der Entwicklung von Darmkrebs bei diesen Risikopatienten verringern. Ihr Nutzen ist nachgewiesen bei vielen Krebstypen, da COX-2 bei mindestens einem Dutzend verschiedener Krebsarten und hämatologischer Störungen überrepräsentiert ist. Die COX-2-Hemmer der zweiten Generation sind offensichtlich 20-mal wirksamer als die gegenwärtig erhältlichen, d. h. Vioxx und Celebrex. Die für das adenomatöse Polyposis-Syndrom zulässige Dosis ist 400 mg Celebrex zweimal täglich, das entspricht dem Zweifachen der für Schmerzbekämpfung und Arthritis angewendeten Dosis.

Ende 2001 begann das (amerikanische) National Cancer Institute mit Vergleichsstudien über radikale Prostatektomie mit und ohne 400 mg Celebrex zweimal täglich, um herauszufinden, ob COX-2-Hemmer die Ãœberlebenszeit verbessern. Eine Studie gleicher Art läuft bereits für Darmkrebs, d. h. chirurgische Entfernung mit und ohne 400 mg Celebrex zweimal täglich. Die normalerweise bei Krebsstudien eingesetzte Dosierung ist 400 mg zweimal täglich, im Gegensatz zu den häufiger eingesetzten 200 mg zweimal täglich, die bei anderen Indikationen eher allgemein verschrieben werden. Dagegen werden 400 mg Celebrex zur Verhinderung des Wiederauftretens von Darmpolypen für richtig gehalten, und diese höhere Dosis ist mindestens für eine weitere Indikation genehmigt. Der erste COX-2-Hemmer der zweiten Generation ist seit März 2002 unter dem Namen Bextra auf dem (US) Markt. Wir sagen voraus, dass in Zukunft fast jeder Krebspatient mit irgendeiner Art COX-2-Hemmer behandelt werden wird. Allen Patienten, die wir mit COX-2-Hemmern behandeln, empfehlen wir auch die Einnahme eines Baby-Aspirins vom Typ Ecotrin, eine Tablette täglich. Dieses sollte zum Essen eingenommen werden, um das Risiko von Magenverstimmungen, Sodbrennen, Verstopfung, und/oder Geschwüren zu verringern. Falls sich Probleme im oberen Magen-Darm-Bereich entwickeln, sollte das Aspirin abgesetzt und die Probleme mit Ihrem Hausarzt besprochen und bewertet werden, um die Ursache und die entsprechende Behandlung zu bestimmen. COX-2-Hemmer haben keinen die Thrombozyten (Blutplättchen, und damit die Gerinnung) gefährdenden Effekt. Ihnen ist keine Erhöhung des Risikos von Blutungen im unteren Magen-Darm-Trakt zuzurechnen. Es besteht eine geringe Zunahme von Abnormalitäten im Bereich des Zwölffingerdarms, die im oberen Magen-Darm-Trakt Blutungen verursachen könnten. Ich glaube keinesfalls, dass ein erhöhtes Blutungsrisiko im unteren Magen-Darm-Trakt durch COX-2-Hemmern besteht. Dies ist völlig anders als die Situation unter normalen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Produkten, welche die Blutplättchen beeinträchtigen und deshalb das Blutungsrisiko im gesamten Körper erhöhen.

In der Ausgabe 'The Medical Letter' vom 12. November 2001 wird die kardiovaskuläre Sicherheit (bezüglich der Herzgefäße) von COX-2-Hemmern diskutiert. Diese Zeitschrift wird gemeinhin als die objektivste Informationsquelle über pharmakologische Wirkstoffe angesehen. Sie hat keinerlei Bindungen an irgendeine Firma und nimmt auch keine Anzeigen an. Das Ergebnis einer Untersuchung von Vioxx ist, dass bei 1,11 % von mit Vioxx behandelten Patienten thrombotische kardiovaskuläre Ereignisse auftraten im Vergleich 0,45 % der mit regulärem nichtsteroidalen entzündungshemmenden Substanzen behandelten Patienten. Zusätzliche Einnahme von Baby-Aspirin zusammen mit einem COX-2-Hemmer könnte Schutz gegen irgendwelche möglichen kardiovaskulären Wirkungen bieten. Solange jedoch weitere prospektive Vergleichsstudien über (mit und ohne) niedrig dosiertem Aspirin nicht vorliegen, wäre es voreilig zu schließen, dass Vioxx oder Celebrex das Risiko thrombotischer kardiovaskulärer Erkrankungen erhöht.

Anfang März 2002 kam der erste COX-2-Hemmer der zweiten Generation auf den Markt. Der Markenname ist Bextra; der generische Name ist Valdecoxib. Er wird als 20-mg-Dosis verschrieben, obwohl er auch als 10-mg-Dosis erhältlich ist. Er kann allein oder zum Essen eingenommen werden. Er soll weniger nephrotoxisch (d. h. geringeres Schadensrisiko für die Nieren) sein, und in Untersuchungen mit fast 2000 Patienten ergab sich bei Patienten mit Bextra im Vergleich zu der Kontrollgruppe mit Placebo kein erhöhtes Auftreten von Geschwüren im Bereich des Magens und des Zwölffingerdarms. Die COX-2-Hemmer der ersten Generation, Vioxx und Celebrex, jedoch haben ein erhöhtes Risiko von Magen-/Zwölffingerdarmgeschwüren im Vergleich zu Placebo. Die Tatsache, dass Bextra als COX-2-Hemmer weit selektiver wirkt als Vioxx und Celebrex aus der ersten Generation, mag zur Erklärung der verringerten Toxizität für den Magen-Darm-Bereich dienen. Bis März 2002 hatten wir uns noch nicht entschließen können, alle Patienten auf Bextra umzustellen. Wir wissen zwar, dass es in der COX-2-Blockade selektiver (und damit wohl wirksamer) ist als Vioxx und Celebrex. Aber inzwischen ist aus neuen Studien offensichtlich, dass ein Teil des Nutzens von Celebrex zur Krebsbekämpfung nicht der COX-2-Hemmung zuzuschreiben ist. Es hat den Anschein, dass es hier mehr als einen Mechanismus für die Krebsbekämpfung gibt. Ein Teil des Nutzens erfordert die Hemmung von COX-2, aber: auch ohne COX-2-Hemmung scheint Celebrex einen krebsbekämpfenden Effekt zu haben. Ich bin von den derzeit laufenden Celebrex-Studien so beeindruckt, dass es mir schwer fällt, Bextra zu empfehlen. Seit Juni 2002 habe ich meine Empfehlung geändert und rate Patient nur dann zu Bextra, wenn sie unter Magen/Darm-Unverträglichkeit oder anderen unangenehmen Nebenwirkungen von Celebrex leiden. Während mehrerer Monate bis Juni habe ich die Umstellung der Patienten von Vioxx oder Celebrex auf Bextra empfohlen. Auf dem Feld des Prostatakrebses findet ständig eine Weiterentwicklung statt, neue Erkenntnisse werden gewonnen, und meine Meinungen über die besten Behandlungsansätze sind entsprechend ständig weiter zu entwickeln.

Das Wall Street Journal berichtete am 22. Mai 2002 in einem Artikel, dass bei unserer Jahresversammlung der American Society of Clinical Oncology Celebrex einer der 'Stars' war. Studien über die Anwendung von Celebrex bei Lungenkrebs deuteten stark auf eine krebshemmende Wirkung von Celebrex hin. Die Studie war zu diesem Zeitpunkt nicht abgeschlossen, daher bleibt dies Spekulation und Meinung. Es ist aber jetzt schon klar, dass Celebrex und andere COX-2-Hemmer eine antiangiogene und pro-apoptotische Wirkung haben. Das bedeutet, dass sie den Zelltod herbeiführen, indem sie das Gen fördern, das für die Selbsttötung der Zelle verantwortlich ist; zudem reduzieren sie die Blutzufuhr zu Krebszellen. Wie ich schon früher vorhergesagt habe, werden COX-2-Hemmer eine immer wichtigere Rolle bei der Verhinderung und/oder Behandlung verschiedener Krebsarten spielen. Die Studien haben auch klargestellt, dass die Dosierung gegen Krebs bei 400 mg Celebrex täglich liegt, gegenüber 200 mg zur Schmerzkontrolle oder bei Arthritis.

Ein Bericht der American Urologic Association vom Mai 2002 enthält Ergebnisse aus der Anwendung von Celebrex und seiner Wirkung auf das PSA (Prostata-spezifische Androgen) bei Männern mit wiederauftretendem Prostatakrebs. Die Zusammenfassung beschreibt 13 Patienten mit steigenden PSA-Werten nach vorheriger Strahlentherapie oder radikaler Prostatektomie. Die Männer wurden mit 200 mg Celebrex zweimal am Tag behandelt. Nach drei Monaten hatten 92 % der Patienten einen die Anstiegsrate verringernden Effekt ihres PSA-Wertes; 38 % hatten einen absoluten Rückgang ihres PSA-Wertes und bei weiteren 24 % stabilisierte sich der PSA-Wert. Von den verbleibenden fünf Patienten zeigte sich bei vieren eine Verlangsamung der Verdoppelungszeit des PSA-Wertes, wobei sich die Verdoppelungszeit im Durchschnitt verdreifachte. Äußerst wichtig erscheint die Tatsache, dass bei keinem dieser Patienten eine Veränderung des Serumtestosteronspiegels beobachtet wurde. Diese Ergebnisse erlauben die Schlussfolgerung, dass COX-2-Hemmer den Krankheitsfortschritt verzögern können und dazu beitragen, dass es nicht notwendig wird, eine Hormonblockade zu beginnen oder wieder aufzunehmen. Wir empfehlen COX-2-Hemmer für unsere Prostatakrebs-Patienten seit 1999. Fast 100 % der Männer in unserer Praxis werden mit COX-2-Hemmern behandelt. Wie bereits gesagt, geht meine Präferenz zu Celebrex, 200 bis 400 mg zweimal täglich. Und denken Sie daran, bei abnormaler Nierenfunktion sollten COX-2-Hemmer nicht gegeben werden, da sie die Nierenfunktion verschlechtern.
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Die obigen Ausführungen sollten keinesfalls als medizinischer Rat oder Konsultation angesehen werden; der gesamte Inhalt dieses Dokuments dient ausschließlich der Weitergabe von Informationen. Jedwede medizinische Behandlung, Konsultation, Entscheidung und Empfehlung kann nur durch den Patienten zusammen mit dem behandelnden Arzt erfolgen.

Ãœbersetzt von Hans J Weth