Behandlung von nicht-metastatischem Prostatakrebs nur mit Hormonblockade: Vorläufiges Ergebnis bei 100 Patienten
(Treatment of Nonmetastatic Prostate Cancer With Hormone Blockade Only: Preliminary Results in 100 Patients)
Bob Leibowitz, M.D., Diplomate, American boards of internal medicine and subspecialties of medical oncology and hematology

Zusammenfassung
Kontext: Anstatt radikaler Prostatektomie, Bestrahlung, Brachytherapie, Kryotherapie oder beobachtenden Abwartens kann die Behandlung von klinisch nicht-metastatischem Prostatakrebs durch eine 13-monatige dreifache Hormonblockade (LHRH-Agonist + Antiandrogen + Finasterid), gefolgt von einer Finasterid-Erhaltungstherapie eine akzeptable Behandlungsoption darstellen.

Ziel: Es soll ermittelt werden, ob ein kurzzeitiger Anfangszyklus einer Hormonblockade bei klinisch begrenztem oder lokal fortgeschrittenem nicht-metastatischem Prostatakrebs eine effektive Behandlungsmethode ist.

Auslegung: Eine retrospektive Ein-Arm-Eignungsstudie

Rahmen: Hausärztliche, allein und privat geführte Stadtpraxis

Teilnehmer an der Studie: 100 Männer, nacheinander behandelt, die mit einem klinisch lokalisiertem oder lokal fortgeschrittenen Prostatakrebs zu mir gekommen sind. Bei allen war der Ausgangs-PSA-Wert, der Gleason Score, das komplette Blutbild und die chemischen Laborwerte festgestellt worden. Erst seit kurzem wurden auch die Ausgangswerte des Testosteron-Spiegels festgehalten. Ein Patient schied aus, er stand für Anschlussmessungen nicht zur Verfügung.

Intervention: Normalerweise eine 13-monatige dreifache Hormonblockade. Nach 13 Monaten dreifacher Hormonblockade wurden alle Männer mit 5 mg Finasterid pro Tag weiterbehandelt (die sog. „Finasterid-Erhaltungstherapie“).

Messungen: Kontinuierliche Verlaufskontrolle der PSA-Werte, der Testosteron-Werte, des kompletten Blutbildes und der chemischen Laborwerte.

Ergebnisse: Alle Männer erreichten einen unmessbar geringen PSA-Wert und verblieben auf diesem Wert während ihrer ersten 13-monatigen Hormonblockade. Bis heute hat keiner der Patienten einen zweiten Zyklus der Androgenblockade benötigt. Alle Patienten, bis auf einen, die seit mindesten zwölf Monaten die Hormonblockade abgesetzt hatten, erreichten, was ich als „Stabiles PSA-Plateau Phänomen" bezeichnet habe.

Schlussfolgerungen: Eine prospektive randomisierte Studie sollte durchgeführt werden, die diese Ergebnisse mit denen anderer Formen der Behandlung von klinisch begrenztem oder lokal fortgeschrittenem Prostatakrebs vergleicht, um die Effektivität und die Lebensqualität bei diesen konkurrierenden Behandlungsoptionen zu bestimmen.

Kürzlich untersuchten Melchior¹ et al. beidseitige Knochenmarksproben bei Männern, bei denen ein klinisch begrenzter Prostatakrebs festgestellt worden war. Knochenmarksproben wurden vor der Durchführung der radikalen Prostatektomie entnommen. Mit ihrer RT-PCR-Bestimmung stellten sie fest, dass 74 % der Männer PSA-anzeigende Zellen in ihrem Knochenmark hatten. Das lässt darauf schließen, dass bereits vor der Prostatektomie, die ja eine vollständige Heilung bewirken soll, Prostatakrebszellen Metastasen im Knochenmark gebildet hatten.

Eine ähnliche, neuere Studie von Chung-Ling Gao² et al. ergab, dass 66,3 % der Männer, die sich einer radikalen Prostatektomie bei klinisch begrenztem Prostatakrebs unterzogen, PSA-anzeigende Zellen in ihrem Knochenmark hatten, als man ihre RT-PCR-Tests analysierte. Diese Knochenmarksproben wurden vor der radikalen Prostatektomie entnommen. Bei dieser Studie wurden den Männern Knochenmarksproben aus dem einseitigen vorderen Darmbeinkamm entnommen und nicht beidseitige Knochenmarksproben, wie sie Melchior verwendete.

In einem begleitenden Text von Lange und Vessela heisst es, dass die meisten Männer mit offensichtlich lokalisiertem Prostatakrebs bereits vor der Tumorentfernung Prostatakrebszellen im Knochenmark haben. Daher ist das „Entweichen" und ein möglicherweise bevorzugtes Einnisten in das Knochenmark ein früher Vorgang. Wenn viele der RT-PCR-positiven Zellen das molekulare biologische Potential haben, sich in lebensfähige metastatische Einnistungen zu entwickeln, könnte dies das schlechte Langzeitergebnis für PSA-freies Ãœberleben erklären, das für Männer mit Prostatakrebs, mit der radikalen Prostatektomie als Therapie berichtet wird³.

Die Behandlungsoptionen für klinisch lokalisierten oder lokal fortgeschrittenen Prostatakrebs umfassen die radikale Prostatektomie, äußere Strahlentherapie, Implantieren radioaktiver Elemente, Kryotherapie oder „beobachtendes Abwarten". Seit kurzem erkennt man den Wert einer Hormonblockade und diese wird entweder zusätzlich oder anstatt der anderen Behandlungsoptionen angewandt. Zur Zeit führt ein nationales Krebsinstitut eine Studie mit höchster Priorität durch, bei der nach dem Zufallsprinzip ausgewählte Patienten mit klinisch lokalisiertem Krebs entweder mit einer radikalen Prostatektomie behandelt oder nur beobachtet werden. Die vergleichende Studie, Prostatektomie gegenüber dem nur "beobachtenden Abwarten" (PIVOT), wird durchgeführt, um die Attraktivität der Beobachtung als eine Behandlungsoption zu bestimmen. Sollte etwa „keine Behandlung" die beste Behandlung sein?

Es gibt bis heute nur eine einzige prospektive randomisierte Studie, in der über einen Vergleich von Placebogaben gegenüber radikaler Prostatektomie plus Placebogaben bei Männern mit klinisch lokalisiertem Prostatakrebs berichtet wird. Byar⁴ berichtet, dass die Behandlung mit Prostatektomie keinen Vorteil erbracht hat. Nach etwa sieben Jahren Folgebeobachtung gab es bei jeder der beiden Studienrichtungen die gleiche Anzahl von Todesfällen. Metastasen wurden nur bei drei Placebo-Patienten entdeckt, aber bei sechs Patienten mit Prostatektomie. Die Anzahl der Männer, bei denen klinische Progression oder Entwicklung in Richtung metastatischem Krebs festgestellt werden konnte, war bei beiden Behandlungsgruppen gleich. Byar behauptet, dass es keinen Beweis gibt, dass die radikale Prostatektomie den Fortgang der Krankheit verzögert.

Byar⁴ nahm an, dass, da der Wert der radikalen Prostatektomie unbewiesen ist, in Zukunft irgendeine Form der systemischen Therapie zusätzlich oder anstatt der lokalen Therapie eingesetzt werden sollte. Die PIVOT-Studie soll die gleiche Frage beantworten, benutzt aber weitaus modernere Methoden der Tumorklassifikation und auch die PSA-Bestimmung, um die Effektivität der Therapie zu kontrollieren.

Methode:

Da der Wert radikaler lokaler Behandlungen bisher weder als notwendig noch als effektiv nachgewiesen worden ist, ging ich die Krankenblätter jedes Patienten durch, der bei mir wegen klinisch lokalisiertem oder lokal fortgeschrittenem Prostatakrebs in Behandlung war und der jede Art der lokalen Therapie abgelehnt hatte, bevor, während oder nachdem er bei mir zur Konsultation war.

Zwischen Juni 1990 und Januar 1999 wurden 100 Männer unverzüglich mit einem einzigen Erstzyklus der Hormonblockade behandelt, daran schloss sich eine Finasterid- Erhaltungstherapie an. Ein Patient ging uns für die Folgebeobachtung verloren, nachdem er die Therapie beendet hatte. Bei seinem letzten Besuch hatte er einen nicht mehr messbaren PSA-Wert. Alle diese Männer wurden vom Autor selbst behandelt, einem Onkologen in einer privaten niedergelassenen Stadtpraxis. Es wurde kein Versuch unternommen, formell festzustellen und zu unterscheiden, ob bei dem jeweiligen Patienten ein klinisch lokalisierter oder ein lokal fortgeschrittener Prostatakrebs vorliegt. Einige hatten zwar Knochenscans*, MRT*-, CT*-, und/oder Prostascint*-Untersuchungen durchführen lassen, aber solche Untersuchungen waren nicht erforderlich. Bei allen Männern waren Biopsien* durchgeführt worden, die von den jeweils lokalen Instituten bewertet worden waren, und der bewertende lokale Pathologe hat auch jeweils den Gleason Score* festgelegt. Bei keinem Patienten war der Tumor chirurgisch klassifiziert worden. Bei allen Männern wurden der Ausgangs-PSA*-Wert und die PSA-Folgemessungen festgehalten.

Definitionen:

Die dreifache Hormonblockade besteht aus einem LHRH-Agonisten* plus einem Antiandrogen* plus Finasterid*.

„Nichtmessbares PSA" wird von mir willkürlich definiert mit gleich oder weniger als 0,1 ng/ml. Da alle diese Männer noch ihre Prostatadrüse haben, glaubt der Autor, dass man immer in der Lage sein wird, PSA-Werte messen zu können, wenn man nur ausreichend ultrasensitive Prüfungsverfahren einsetzt. PSA-Werte wurden üblicherweise in lokalen kommunalen Laboratorien gemessen. In unserer Klinik wurden die PSA-Werte mit einem TOSOH AIA 600 Immuno-Analysator gemessen. Dabei wurde ein doppelseitiges Enzym-Immun-Prüfverfahren mit der TOSOH AIA-Pack-Methode eingesetzt. PSA-Werte wurden üblicherweise in monatlichen Messintervallen, oder wann immer die Patienten die Klinik aufsuchten, festgestellt. Die Zeit bis zum Erreichen des „nicht mehr messbaren" PSA wurde bei allen Männern aufgezeichnet. Während der Finasterid-Erhaltungstherapie wurden bei den meisten Männern die PSA-Werte alle drei Monate gemessen. Folgemessungen der Testosteron-Werte wurden durchgeführt bis sie wieder Normalwerte oder das Normalplateau erreichten.

Der LHRH-Agonist* bestand aus einem Leuprolid-Acetat-Depot* von 7,5 mg (TAP Pharmaindustrie) oder Goserilin-Acetat* 3,6 mg (Zeneca Pharmaindustrie).

Antiandrogene*

Die Männer wurden entweder mit Flutamid, 125-mg-Kapseln, davon zwei Kapseln alle acht Stunden, oder Bicalutamid* 50-mg-Tabletten, drei Tabletten pro Tag, alle auf einmal eingenommen, behandelt. Ein Mann wurde mit einer Tablette pro Tag behandelt.

Bevor sie zu mir kamen, hatten sechs Männer bereits eine zweifache Hormonblockade begonnen, die aus einem LHRH Agonisten* und einem Antiandrogen* bestand, Dauer zwischen einem und fünf Monaten. Bei ihrem ersten Besuch bei mir in der Klinik wurden 5 mg Finasterid* einmal pro Tag zu ihrer Therapie der kombinierten Hormonblockade hinzugefügt. Einige Patienten aus einer frühen Zeit ließen nach der Behandlung eine Biopsie* der Prostata vornehmen. Bei keiner Biopsie* wurden Restkrebsanteile in den Geweben im Rahmen der HE-Färbungs-Routineuntersuchung gefunden

Toxizität

Es geht hier um eine retrospektive* Analyse, jedoch wurden bei den meisten Kontrollbesuchen auch klinische Symptome festgehalten; zusätzlich wurde bei jedem Klinikbesuch das Gewicht notiert, das komplette Blutbild wurde ermittelt und umfassende Labortests, einschließlich des Leberfunktionstest wurden durchgeführt, um alle Nebenwirkungen zu überwachen. Die Basisuntersuchung einer Knochendichteüberprüfung war nicht erforderlich. Bei jedem Besuch oder mindestens alle drei Monate wurden während der dreifachen Hormonblockade die PSA-Werte gemessen. Rektale Palpation* wurde jährlich nur bei den Patienten durchgeführt, die in die Klinik kamen, da einige Patienten nur telefonisch behandelt wurden und ich sie niemals persönlich gesehen habe.

Ergebnisse

Die Anzahl der Männer, die jedes Jahr mit der Therapie jeweils begonnen haben, ist in der Tabelle 1 aufgelistet. Die Verteilung der Gleason Score Abstufungen ist in der Tabelle 2 dargestellt. Der Durchschnittswert des Gleason Scores* betrug 6,55. Kein Mann hatte einen Gleason Score von zwei oder drei. Ca. die Hälfte der Patienten hatte einen Gleason Score größer oder gleich sieben.

Die Ergebnisse der Basis-PSA-Messungen sind in der Tabelle 3 zu finden, der durchschnittliche Wert betrug 13,23 ng/ml. Neunzehn Männer hatten einen Ausgangs-PSA-Wert von höher als 20 ng/ml. Diese Untergruppe hatte einen Durchschnittswert von 34,22 ng/ml. Der höchste Basis-PSA-Wert betrug 100 ng/ml (Tab. 3)

Alle Männer erreichten im Verlauf der dreifachen Hormonblockade einen unmessbaren PSA-Wert. Die durchschnittliche und die mittlere Anzahl der Monate bis zum Erreichen des unmessbaren PSA-Wertes sind vier bzw. drei Monate. Die Spanne betrug von einem bis neun Monate (Tab. 4).

Tabelle 5 zeigt die Altersverteilung. Der Jüngste war 48, der älteste 86 Jahre alt; der Durchschnitt liegt bei 67,1 Jahre.

Ãœberleben

Neun Männer starben. Keiner hatte eine Autopsie. Von keinem Patienten kann man annehmen, dass er am Prostatakrebs oder an einer Behandlungskomplikation gestorben sei. Bei allen neun Patienten kann man davon ausgehen, dass ihr Prostatakrebs durch ihren behandelnden Arzt unter Kontrolle und in Remission* war.

Die Durchschnittszeit nach Beendigung der dreifachen Hormonblockade bei den 100 Männern beträgt 20 Monate. (Tab. 6). Der durchschnittliche PSA-Wert in der Gruppe ist 1,01 ng/ml.

60 Männer haben seit mindestens zwölf Monaten ihre Behandlung abgeschlossen. Ihre Durchschnittszeit seit Absetzen der Behandlung ist 30 Monate; deren Durchschnitts-PSA-Wert ist 1,42 ng/ml (Tab. 7).

Da kein Mann irgendeine Art lokaler Therapie erhalten hatte, haben sie alle noch ihre Prostatadrüse. Ihr durchschnittlicher PSA-Wert vor Beginn der Behandlung betrug 13,23 ng/ml. In dem Maße, in dem sich der Testosteronspiegel wieder erholt, stimuliert das Testosteron natürlich die normalen Prostatazellen, wieder einiges PSA zu produzieren. Deshalb stammt in der Nachbehandlung einiges des PSA wohl von den normalen Prostatadrüsenzellen, anstatt dass man annehmen müsste, alles PSA in der Nachbehandlung kämen von übriggebliebenen oder möglicherweise von verborgenen Metastasen des Prostatakrebses.

Die neuesten Testosteronwerte der Patienten, bei denen die Behandlung abgesetzt worden ist, sind in der Tabelle 8 zusammengefasst. Die Basis-Testosteronwerte, die vor Beginn der Behandlung gemessen wurden, sind in der Tabelle 9 enthalten. Da Finasterid* üblicherweise den Testosteronwert erhöht, erklärt dies die höheren Testosteronwerte bei der Nachbehandlung, verglichen mit den Basiswerten vor Beginn der Behandlung.

Die durchschnittliche Anzahl der Monate für die Dauer der dreifachen Hormonbehandlung beträgt für diese Patienten 14 Monate, der mittlere Wert ist 13 Monate (Tab. 10). Mein ursprünglicher Ansatz im Jahre 1990 war, die Therapie der Hormonblockade unbegrenzt lange dauern zu lassen. Im Jahre 1993 begann die intermittierende Hormonblockade als eine Behandlungsoption des Prostatakrebses eine Rolle zu spielen. Bis 1993 wurde der erste Patient in dieser Gruppe bereits seit 39 Monaten behandelt und der zweite seit 24 Monaten. Da man bei diesen beiden ersten Patienten das PSA erfolgreich im Griff hatte, wurde mit jedem weiteren Patienten darüber gesprochen, ob die Hormonblockade abzusetzen sei. Irgendwann im Jahr 1992 (als Finasterid* auf den Markt kam) wurde begonnen, alle Männer auch mit einer Finasteridtherapie zu behandeln, als Teil ihrer ursprünglichen Hormonblockade. Nachdem sie ihren anfänglichen und einzigen Zyklus der dreifachen Hormonblockade beendet hatten, erhielten sie 5 mg Finasterid einmal am Tag als einzige Therapie (sog. „Finasterid-Erhaltungstherapie“). Anfänglich hoffte ich, dass sich diese Männer vieler Jahre „ohne Behandlung" (außer ihrem Finasterid) erfreuen könnten und, wenn ihre PSA-Werte je wieder hoch genug ansteigen würden, sie mit einem weiteren Zyklus der dreifachen Hormonblockade wieder behandelt werden könnten.

Ab Februar 1993 empfahl ich, die Hormonblockade bei allen Männern nur 13 Monate lang anzuwenden. Bis November 1999 hatte kein Mann aus dieser Serie einen zweiten Zyklus der Hormonblockade benötigt. Alle Männer erhalten weiterhin 5 mg Finasterid einmal täglich. Solange die Patienten noch nicht einen zweiten Zyklus der Hormonblockade beginnen müssen, ist dies keine intermittierende Blockade, sondern eine Anfangs- und Erstbehandlung mit einer dreifachen Hormonblockade gefolgt von einer Finasterid-Erhaltungstherapie. Ich weise darauf hin, dass die PSA-Werte der Patienten, bei denen die Behandlung seit zwölf Monaten abgesetzt ist, das erreicht haben, was ich als „Gutartiges PSA-Plateau" oder „Stabiles PSA-Plateau-Phänomen" bezeichnet habe.

Presti¹⁶ et al. berichtete 1992, dass bei einem prospektiven* randomisierten* Versuch mit 28 vorher unbehandelten Prostatakrebspatienten mit der Klassifizierung „D" [alle Primärtumorstadien, Metastasen gesichert - Anm. d. Ãœbers.], 10 mg Finasterid pro Tag einen statistisch signifikanten Abfall der PSA-Werte gegenüber der Placebogruppe festgestellt werden konnte. Daraus schlossen die Autoren, dass Finasterid eine gewisse Wirkung auf die Prostatakrebs-Patienten hat. Guess¹⁷ et al. berichtete über die Wirkung von Finasterid auf die Prostata-spezifischen Antigene.

Eine Pilotstudie bei Patienten mit festgestellten PSA-Werten nach Prostatektomie wird im Folgenden beschrieben:

Die Studie umfasst 120 Männer, 48 bis 89 Jahre alt, mit PSA-Werten von 0,6 bis 10, keinen Anzeichen von Metastasen im Skelett nach Knochenszintigramm* und keiner vorangegangenen Androgenblockade.

Männer mit Basis-PSA-Werten von weniger als 1 ng/ml hatten innerhalb 24 Monaten keinen signifikanten PSA-Anstieg. Die PSA-Werte waren stabil oder nahmen bei diesen Patienten sogar ab. Da laut Definition diese Patienten nach radikaler Prostatektomie keine Restgewebeanteile der Prostata mehr hatten, muss ein infolge Finasteridgaben fallender PSA-Wert bedeuten, dass Finasterid die verborgenen metastatischen Prostatakrebszellen kontrolliert oder mindestens die PSA-Synthese blockiert. Verglichen mit den Patienten mit Placebos* ergab sich daraus ein um 14 Monate verzögerter Anstieg der PSA-Konzentration im Blutserum. Ich war überzeugt, dass durch den verzögerten PSA-Anstieg die Männer in meiner Studie eine längere Zeit der behandlungsfreien Phase genießen würden, bevor ein steigender PSA-Wert den Patienten oder seinen Arzt veranlasst, die Wiederaufnahme der Hormonblockade zu empfehlen. Wenn Finasterid tatsächlich helfen würde, den Prostatakrebs unter Kontrolle zu halten, wäre das noch segensreicher. Brufsky¹⁸ et al. folgerten, dass mit Flutamid allein bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs der PSA-Wert durchschnittlich um 87 % fallen würde. Wenn 5 mg Finasterid einmal täglich zusätzlich verabreicht wurden, nachdem der Nadir [tiefster Wert – Anm. d. Ãœbers.] infolge von Flutamid erreicht war, dann fiel der PSA-Wert um weitere 59 % des ersten Nadir-Wertes, oder um weitere 7% des Ausgangswertes. Diese zusätzliche PSA-Reduzierung war statistisch signifikant. Auch dies veranlasst mich zu der Annahme, dass Finasterid einen Anti-Prostatakrebs-Effekt haben könnte.

Diskussion

Das „Medical Research Council of the United Kingdom5" untersuchte Männer mit lokal fortgeschrittener oder asymptomatischer metastatischer Krankheit und berichtete, dass eine zeitiger angesetzte Behandlung mit Hormonblockade noch erfolgreicher sei [als eine später einsetzende – Anm. d. Übers.]. Messing berichtet, dass eine sofortige Hormontherapie gefolgt von einer radikalen Prostatektomie für Patienten mit pathologisch nachgewiesenem Lymphknotenbefall die Überlebenszeiten signifikant erhöht im Vergleich zu abwartendem Beobachten und dadurch verzögertem Beginn der Hormontherapie. Daher drängte sich mir die Erkenntnis auf, dass Männer mit einer niedrigen Prostatakrebs-Tumorbelastung des Körpers insgesamt bei frühem Einsetzen einer Hormonblockade eine verlängerte Überlebenszeit zu erwarten haben könnten. Da bis heute keine Studie nachgewiesen hat, dass kontinuierliche Hormonblockade effektiver ist, als die intermittierende, entschloss ich mich, die Hormonblockade nach 13 Monaten zu beenden und danach die Patienten klinisch zu überwachen.

Im Jahr 1995 untersuchten Middleton⁶ et al. insgesamt 12.501 Artikel der urologischen Fachliteratur und kamen zu dem Schluss, dass „Abwartendes Beobachten", radikale Prostatektomie und Strahlentherapie gleichermassen angemessene Behandlungsoptionen für Männer mit klinisch lokalisiertem Prostatakrebs seien.

Wenn „beobachtendes Abwarten" eine akzeptabel Behandlung darstellt, dann könnten vielleicht 13 Monate der dreifachen Hormonblockade gefolgt von einer Finasterid-Erhaltungstherapie mindestens sich genau so vorteilhaft auswirken wie „beobachtendes Abwarten" (also keine Behandlung).

Die Männer, über die hier berichtet wird, haben keine intermittierende Behandlung, da keiner einen zweiten Zyklus der Hormonblockade benötigte! Sie erhielten nur einen einzigen ersten Zyklus der Hormonblockade gefolgt von einer Finasterid-Erhaltungstherapie.

Die „ Southwest Oncology Group" führt zur Zeit eine Studie durch um zu bestimmen, ob eine intermittierende Androgenblockade gleich, schlechter oder besser ist im Vergleich zu einer kontinuierlichen Blockade bei Männern mit metastatischem Prostatakrebs.

Dies sollte helfen, dieses Problem zu klären.

Erst vor kurzem (1999) berichtete Labrie⁷, dass die kombinierte Hormonblockade überaus erfolgreich eingesetzt wird bei klinisch lokalisiertem oder lokal fortgeschrittenem Prostatakrebs. Bei 26 Patienten mit der Prostatakrebs-Klassifizierung T2 bis T3 ausschließlich therapiert mit einem LHRH-Agonisten* und Flutamid über einen Zeitraum bis zu zwölf Jahren (im Mittel 7,1 Jahre), trat der erste PSA-Anstieg erst nach mehr als acht Jahren der Behandlung auf. Nur bei einem von 26 Patienten schritt die Krankheit fort.

Labrie⁸ berichtete, dass Männer mit geringvolumiger metastatischer Krankheit eine mittlere Ãœberlebenszeit von mehr als fünf Jahren haben. Auch er ging davon aus, dass die kombinierte Hormonblockade umso effektiver sein würde, je früher die Behandlung einsetzt. Er weist darauf hin, dass die Behandlungsoptionen für lokalisierten Prostatakrebs: die Prostatektomie, die externe Strahlentherapie, die Brachytherapie oder allein die Hormonblockade seien. Er führt weiter aus, dass die (Hormon-) Blockade allein sehr wohl die effizienteste Behandlung der lokalisierten Krankheit sein könnte, da in der Serie von 26 Patienten seine berichteten Ergebnisse besser sind als bei der radikalen Prostatektomie oder der Strahlentherapie um den Prostatakrebs bis zu 8,3 Jahren unter Kontrolle zu halten. Er befürwortet eine viel längere Hormonblockade (fünf bis sieben Jahre) als meine 13 Monate jedoch in seiner Studie erhielten die Männer eine kombinierte (nicht dreifache) Blockade und erhielten auch nicht die Finasterid-Erhaltungstherapie.

Fortier¹³ berichtete kürzlich, dass PSA eine antiangiogene* Qualität besitzt. Stoppt man den LHRH-Agonisten und das Antiandrogen, fangen die PSA-Werte der Männer wieder an zu steigen. Vielleicht liegt einer der Gründe, weshalb unsere Patienten bisher keine weiteren Zyklen der Hormonblockade benötigten, in der antiangiogenen Wirkung der PSA. Vielleicht stellt die Prostata andere stärkere antiangiogene Substanzen her, wie Angiostatin* oder Endostatin*. Einige vermuten, dass die Prostata andere Substanzen herstellen könnte, die das Wachstum der Prostatakrebszellen in der Prostata und/oder auch an entfernten Stellen hemmt oder unter Kontrolle hält (Tumor unterdrückende Proteine etc.).

Da der Testosteronspiegel unter der Finasterid-Erhaltungstherapie normalerweise höher ist, als die Ausgangswerte, unterstützt das Testosteron vielleicht die Remission. Bruchowsky nahm an, dass Testosteron vorzugsweise das Nachwachsen hormon-sensitiver Zellen auf Kosten der hormonresistenten Zellen anregt.

Agus¹⁴ berichtet, dass sogar bei hormonunabhängigen Tier-Vergleichsmodellen Testosteronersatz das Wachstum von Prostatakrebs unterdrücken würde.

Egawa¹⁵ betrachtet die Bestimmung von PSA-Nachfolgemessungen bei 48 unbehandelten Japanern mit T 1 bis T3 N0M0 Prostatakrebs: Durchschnittlicher Basiswert der PSA war 18,7 ng/ml (0,7 bis 203 ng/ml): Gleason Score höher oder gleich sieben bei 40 % der Männer; durchschnittlicher Testosteronwert 4,28 ng/ml.

Unbehandelt, bei einer durchschnittlichen Nachfolgemessung von 24 Monaten blieb bei 27 % der Patienten der PSA-Wert stabil oder sank (siehe Abb. 1). Siehe Abb. ? [M.E. Druckfehler, – Anm. d. Ãœbers.] seines Berichtes.

Nur bei vier Patienten gab es ein Fortschreiten der Krankheitssymptome, bei dreien eine lokale Progression*, bei einem eine metastatische Progression. Die spezifische Ãœberlebensrate war 100 %.

Das PSA-Schaubild sieht meinem sehr ähnlich – außer, dass in meiner Serie die Männer mit nur einem Anfangszyklus der Hormonblockade behandelt wurden, gefolgt von einer Finasterid-Erhaltungstherapie. Man kann annehmen, dass die 13 Monate der dreifachen Hormonblockade den Körper von der Hauptmasse des Tumors befreiten und zu den von mir beobachteten verringerten PSA-Werten nach Absetzen der Behandlung geführt hat. Die Verläufe sehen sehr ähnlich aus (PSA-Schaubild).

Wenn Prostatakrebs bei den meisten Männern zum Zeitpunkt der Diagnose eine systemische Krankheit ist und wenn Prostatazellen eine oder mehrere Substanzen herstellen oder ausschütten, welche die Metastasen am Wachstum hindern, dann könnte das Entfernen oder Bestrahlen der Prostata tatsächlich mehr schaden als nützen.

In Zukunft sollten vielleicht alle Männer mit Prostatakrebs, die ein Behandlung wünschen, eine systemische Therapie erhalten und nur eine Minderheit könnte auch eine lokale Therapie benötigen. Solange, bis sich eine radikale lokale Therapie sowohl als notwendig wie auch als effektiv herausgestellt hat, beabsichtige ich nicht diese den Männern zu empfehlen, die mich konsultieren.

Wir könnten einen randomisierten Versuch mit oder ohne Finasterid erwägen; jedoch hat Strum⁹ et al. berichtet, dass der intermittierende Androgenentzug mit Finasterid, verabreicht während der Einleitungsphase und als Erhaltungsmaßnahme eine verlängerte Zeit der „Aussetzphase" der intermittierenden Androgenblockade bei Patienten mit lokalisiertem oder metastatischem Prostatakrebs zur Folge hat.

Ich hatte gehofft, dass ein Anfangszyklus der Hormonblockade den Körper von einem Großteil (das Meiste) der ursprünglichen Prostatakrebs-Tumorbelastung befreit. Ich hatte ursprünglich erwartet, dass die meisten Männer eine weitere Behandlung nach einigen Jahren benötigen würden. Ich bin angenehm überrascht, dass bis heute bei keinem Einzigen eine Wiederaufnahme der Behandlung erforderlich war.

Während der Hormonblockade klagten ungefähr 25 % der Männer über einige oder alle Symptome des sog. „Androgen-Entzugs-Syndroms"10 . Nach Absetzen der Hormonblockade verschwinden diese Symptome wieder, sobald der Testosteronspiegel wieder Normalwerte erreicht hat. Männer berichten, dass sie sich besser fühlen, nachdem ihre Testosteronwerte wieder auf die Ausgangswerte oder höher angestiegen sind. Typischerweise beschreiben sie es als ein allgemein besseres Wohlbefinden.

Ungefähr 5 % der Männer klagen während der dreifachen Hormonblockade über eine milde, reversible Form der Gynäkomastie*. Während der Finasterid-Erhaltungstherapie hat noch kein Mann über Gynäkomastie geklagt. Etwa sechs Monate, nachdem der Testosteronspiegel wieder zum Normalwerte zurückgekehrt ist, haben die meisten Männer wieder Ejakulation. Eine bekannte Nebenwirkung des Finasterid ist eine etwas geringere Menge an Ejakulat und dies ist auch nichts Ungewöhnliches bei der Patientengruppe. Interessanter Weise haben ca. 25 % der Männer zeitweilige Hitzewallungen, wenn die Testosteronwerte nach der Hormonblockade wieder ansteigen, die dann aber vollständig nach ein bis drei Monaten verschwinden. Etwa 5 % der selben Männer berichten über vorübergehende höhere Empfindlichkeit und Vergrößerung der Brustwarzen während dieser Zeit, in der sich der Testosteronspiegel wieder erholt. Die Brustwarzensymptome verschwinden nach kurzer Zeit bei allen Männern.

Die Nebenwirkungen der Hormonblockade sollten bei den meisten Männern reversibel sein, wohingegen die Nebenwirkungen bei der Prostatektomie oder anderen Formen der radikalen lokalen Behandlung verheerend sein können und allzu oft auch permanent sind.

Eine retrospektive* im Rahmen der Selbsthilfe durch „Medicare" durchgeführte Umfrage¹¹ über Komplikationen stellte fest, dass zwei Jahre nach der radikalen Prostatektomie nur 11 % der Männer eine ausreichend starke Erektion hatten, so dass sie Geschlechtsverkehr ausüben konnten. In der selben Studie berichten 60 % der Männer von Problemen mit Urinabgang während des vergangenen Monats. Nur 37 % der Männer sagten, dass sie keine Urinprobleme hätten. 31 % trugen eine Windel, Einlage oder eine Penisklammer. 47 % tröpfelten täglich etwas Urin.

Kürzlich berichtete Bishoff¹² et al., dass nach radikaler retropubischer* Prostatektomie 8 % der Männer wenigstens einmal im Monat stuhlinkontinent waren; nach perinealer* Prostatektomie betrug diese Zahl 18 %. Besonders erschreckend und überraschend ist , dass nur 7 % der Männer mit Stuhlinkontinenz, selbst bei schwerer, dies irgend einem, der sich um ihre Gesundheit kümmert, mitgeteilt hat. Von den Männern mit dieser Komplikation war es 93 % vermutlich zu peinlich, es dem Arzt oder einer Krankenschwester zu sagen. Deshalb benötigen wir dringend ein Behandlungsprotokoll für eine nichtinvasive Behandlung mit den reversiblen* Nebenwirkungen für Männer mit klinisch lokalisiertem oder lokal fortgeschrittenem Prostatakrebs.

Die hier behandelte Serie von Männern hat gezeigt, dass ein einmaliger Zyklus mit 13 Monaten der dreifachen Hormonblockade, gefolgt von einer Finasterid-Erhaltungstherapie vorläufige Ergebnisse erbringt, die mindestens gleich gut oder besser sind als die Serien, bei denen radikale lokale Therapiemodalitäten eingesetzt werden, obwohl für eine abschließende Bewertung noch nicht genug Zeit der Folgebeobachtung verstrichen ist.

Kein Patient benötigte einen zweiten Zyklus der Hormonblockade und kein Patient ist hormonresistent oder hormonrefraktär geworden. Fünf Patienten haben gegenwärtig PSA-Werte höher als 5,0 ng/ml. Alle, außer einem, haben stabile PSA-Werte (Abb. 1 und Abb. 2). Alle anderen Patienten in dieser Serie erreichten das, was ich als ein „stabiles PSA-Plateau Phänomen" bezeichne (Abb. 3, Abb. 4). [bezüglich Abb. 1-4 siehe Anmerkungen unter "Graphiklegende" weiter unten – Anm. d. Ãœbers.].

Dies war keine prospektive* randomisierte* Studie. Dies ist nur eine kleine Serie von Männern mit einer kurzen Zeit der Folgebeobachtung, aber die Ergebnisse sind ziemlich herausfordernd. Wenn diese Ergebnisse durch prospektive randomisierte Versuche bestätigt werden können, könnte ein völlig neues Behandlungsmuster für den klinisch lokal begrenzten oder lokal fortgeschrittenen Prostatakrebs angezeigt sein.

Literaturnachweise

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10. McDermed J, Strum S, Scholz M. The androgen deprivation syndrome (ADS): the incidence and severity of prostate cancer (PC) patients (PTS) receiving hormone blockade. Proc Am Soc Clin Oncol. 1998;17:316a (Abstr 1216). 

11. Fowler FJ, Barry MJ, Lu-Yao G, Roman A, Wasson J, Wennberg JE. Patientreported complications and followup treatment after radical prostatectomy. The national Medicare experience: 19881990 (updated June 1993). J Urol. 1993;42:622-629. 

12 .Bishoff JT, Motley G, Optenberg SA, et al. Incidence of fecal and urinary incontinence following radical perineal and retropubic prostatectomy in a national population. J Urol. 1998;160:454458.

Unvollständige Aufzählung

Graphik Legende

Abb. 1: Patient D.H. Der Gleason Score dieses Patienten ist 5+5 also 10. Er hatte den zweithöchsten PSA-Wert dieser Serie.

(Siehe Anhang 1)

Abb. 2: Patient P.W. erhielt eine kombinierte Hormonblockade (nicht die dreifache Blockade) über neun Monate hinweg, bevor er zu mir in die Praxis kam (und er hat nur eine Tablette Bicalutamid (Casodex) pro Tag erhalten, nicht drei Bicalutamid pro Tag). Die Verabreichung von Finasterid wurde hinzugefügt. Aber dann irrte sich sein Apotheke und händigte ihm Flumadine anstelle von Flutamid aus, die er zwei Monate einnahm. Nachdem der Irrtum entdeckt war, wurde er die nächsten sieben Monate mit der dreifachen Hormonblockade therapiert. Diese Abweichung könnte seinen höheren PSA-Wert erklären. Am 16. Juni 1999 habe ich diesen Patienten zum letzten mal gesehen, zu diesem Zeitpunkt war sein PSA-Wert auf 6,7 ng/ml gesunken. Vielleicht hat er jetzt sein stabiles PSA-Plateau erreicht.

(Ist nicht mitgeliefert und auch nicht in dem Vorläufer enthalten, C.L.)

Abb. 3: M.K. ist der Patient, dessen Behandlung im September 1991 begann, als sein PSA-Wert mit 34 ng/ml gemessen wurde sein Saures Phosphat erhöht war. Er wurde über zwei Jahre hinweg mit der dreifachen Hormonblockade behandelt. Er erhält nur die Finasterid-Erhaltungstherapie seit September 1993 und sein PSA-Wert ist offensichtlich stabil. Er hat niemals irgend eine Form der lokalen Therapie erhalten. (Siehe Anhang 2, C.L.)

(Die Graphiken wurden nicht mitgeliefert. Das Vorläuferpapier "Draft in Progress, Triple Hormone Blockade Followed by Proscar Maintenance Therapy For Non-metastatic Prostate Cancer" enthält jedoch zwei der Graphiken, die hier angesprochen sind. Ich hefte sie daher anstelle der Originalgraphiken als Anhang an. Anhang 3 ist in diesem Bericht hier gar nicht erwähnt wird. Er verdeutlicht jedoch das "Gutartige PSA Plateau Phänomen" aus dem Vorläuferbericht, C.L.)

Tabelle 1. Anzahl der Männer, die in dem jeweiligen Jahr mit der Behandlung begonnen haben

Jahr	Anzahl der Patienten, die mit der Behandlung begonnen haben
1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998	1 1 1 8 10 4 8 34 31 [98 gesamt]

Tabelle 2. Verteilung der Gleason Scores

Gleason Scores	Gesamtzahl	Durchschnitt	Mittelwert
4 5 6 7 8 9 10 Gesamt	2 13 35 35 5 6 2 98	6,55	6,0

Tabelle 3. Ausgangswerte PSA

Ausgangswert PSA	Gesamtzahl	Durchschnitt	Mittelwert
4-10 1<4 1-20 20 Gesamt	45 10 24 19 98	6,58 2,72 14,89 34,22 13,58	6,5 3,22 14,89 27,0 8,65

Bereich:   min.: 0,39   <   max.: 100,0

Tabelle 4. Anzahl der Monate der Dreifachen Hormonblockade, bis unmessbares PSA erreicht ist:

Durchschnitt	Mittelwert	Bereich
4	3	min.: 1 < max.: 19

Tabelle 5. Altersverteilung der Patienten

Bereich:   min.: 51   <   max.: 86

Tabelle 6. Gesamtzahl der Monate nach Absetzen der Behandlung

Â	Â	Â	Bereich Anzahl der Monate
Â	Gesamtzahl	Durchschnitt	Mittel	Geringste	Grösste
Alle Patienten von der  Behandlung abgesetzt	98	20	15	1	73
Patienten, mindestens  sechs Monate abgesetzt	74	25	18	6	73
Patienten mindestes  zwölf Monate abgesetzt	60	29	20	12	73

Tabelle 7. Neueste PSA-Werte der Patienten nach Absetzen der Behandlung

Â	Â	Â	Bereich
Â	Gesamtzahl	Durchschnitt	Mittel	Niedrigstes PSA	Höchstes PSA
Alle Patienten von der Behandlung abgesetzt	98	1,04	0,45	0	7,9
Patienten, mindestens sechs Monate abgesetzt	74	1,27	0,60	0	7,9
Patienten mindestes zwölf Monate abgesetzt	60	1,43	0,70	0	7,9

Neueste PSA-Werte über 4 : 5 Patienten (PSA-Werte reichen von 4,9 bis 7,9)

Tabelle 8. Neueste Testosteron-Werte der Patienten nach Absetzen der Behandlung

Tabelle 9. Ausgangswerte des Testosteron vor der Behandlung

Bereich:   min.: 1,23   <   max.: 6,35

Tabelle 10. Anzahl der Monate in der Hormonblockade

Glossar (Ausdrücke, die im Text mit * versehen sind)

antiangiogen                 die Blutgefäßbildung verhindernd

Angiostatin                   Wirkstoff im Körper, der die Versorgung von Zellen mit Blut unterdrückt

Antiandrogene               Verhindern die Anbindung von Testosteron an die Prostatazellen. Testosteron kann also seine Wirkung auf die Vorsteherdrüse nicht mehr entfalten.

Bicalutamid                   ein Antiandrogen Handelsname: Casodex

Brachytherapie              Strahlentherapie des Prostatakrebses durch Implantieren radioaktiver Element in die Prostata

Biopsie                         Gewebeentnahme

CT                               Computertomographie Aufnahme -(Bildherstellungs) Verfahren in Schichten

CT-PCR                         Polymerase Chain Reaktion hochempfindliches Verfahren, um auch nur sehr wenige Krebszellen im Körper feststellen zu können

DRU                             Digitale Rektale Untersuchung Tastuntersuchung mit dem Finger durch den Mastdarm, wird zur Vorsorgeuntersuchung genutzt

Ein-Arm-Eignungsstudie   Eignungsstudie, bei der die Eignung einer bestimmten Therapie geprüft wird, Vergleiche werden dabei nicht durchgeführt

Endostatin                   Wirkstoff im Körper, der die Versorgung von Zellen mit Blut unterdrückt

et al. (et altera)            lateinisch "und andere", dem Namen des Untersuchungsleitenden nachgestellt

Finasterid                     (5-alpha-Reduktase-Hemmer) Beispiel eines Firmenproduktes: Proscar

Gleason Score               Abstufung der Bösartigkeit von Tumorgewebe nach Gleason (Malignitätsgrad)

Goserilinazetat              LHRH-Agonist, ein Firmenprodukt: Zoladex

Grading                        Differenzierungsgrad der Tumorzellen, Einteilung

Gynäkomastie                schmerzhafte Schwellung der männlichen Brustdrüsen.

LHRH-Agonist                Luteinisierendes Hormon-Releasing - Hormon Agonisten sind synthetisch hergestellte Wirkstoffe, die dem natürlichen LHRH gleichen und in der Hirnanhangdrüse die Freisetzung von LH blockieren

Leuprolidacetat             LHRH-Agonist - ein Firmenprodukt: Enantone/Trenantone

MRT                            Magnetresonanztomographie Kernspinuntersuchung, Bildgebendes Verfahren, wird eingesetzt, um festzustellen, ob ein Prostatakrebs die Kapsel bereits überschritten hat

Palpation                      Durch Fühlen mit dem Finger feststellen

perineal                        durch den Damm (Dammschnitt)

Placebo                        Scheinmedikament, unwirksame Substanz

Progression                   Fortschreiten der Krankheitssymptome

prospektive Studie         Langzeitstudie über Auswirkungen von Risikofaktoren

Prostatektomie              teilweise oder radikale Entfernung der Prostata

Prostascint                   Bildgebendes Untersuchungsverfahren für die Prostata

PSA                             Prostata-spezifisches Antigen ein von den Drüsenzellen der Prostata gebildetes Enzym, dessen Blutspiegel bei Prostatakrebs oder chronischer Entzündung der Prostata erhöht sein kann

randomisierte Studie       Studie, bei der die Patienten einer bestimmten Behandlungsgruppe durch das Zufallsprinzip zugeteilt werden

Remission                     Zurückgehen der Krankheitssymptome

retropubisch                 durch den Bauch (Bauchschnitt)

reversibel                     umkehrbar

Staging                       Stadieneinteilung bzw. Klassifizierung des Tumors

Ãœbersetzt von Christian Ligensa und Ursula Winkler